میهن داک - میهن داکیومنت

گزارش كارآموزي داروسازی


کد محصول : 1000946 نوع فایل : word تعداد صفحات : 85 صفحه قیمت محصول : 9000 تومان تعداد بازدید 876

فهرست مطالب و صفحات نخست


داروسازي اسوه

 فهرست مطالب
عنوان                                        صفحه
تاريخچه     1
مقدمه    3
اصول كلي و قوانين كنترل هاي آزمايشگاهي    4
آزمايش و ترخيص براي توزيع    17
دفتر گزارش مردوديت ها    22
اصول آزمايش پايداري    24
ارزيابي دارو با دو نوع آزمايش پايداري    30
تعيين ميزان تغييرات متغيرهاي اصلي در فرمولاسيون اشكال دارويي    33
موارد عدم مصرف دارو    34
عوامل ناپايداري و تخريب داروها    35
عوامل موثر در تخريب شيميايي دارو    38
معيارهاي  فيزيكو شيميايي در پايداري و پيش بيني پايداري    39
اشكال دارويي جامد
ديدگاههاي پايداري در مورد سيستم هاي پراكنده    40
مطالعه پايداري و تعيين عمر مفيد داروها    44
دلايل آزمايشات پايداري    45
نتيجه كلي از آزمايشات پايداري    46
ظروف نگهداري دارو    48
گزارش موردي از برخي فعاليتهاي آزمايشگاه تحقيقات    51
ضميمه    69
خوشبوكننده ها و چاشني ها و رنگهاي مورد استفاده در داروها    70
برخي از تعاريف و سرواژه ها وعلامتهاي اختصاري در شيمي دارو    77
منابع    82
 
تاريخچه
شركت داروسازي اسوه (سهامي عام) با قدمتي بيش از 39 سال، درسال 1345 با نام شركت ايران مرك «سهامي خاص» تاسيس و تحت شماره 11234 در اداره ثبت شركت هاي تهران به ثبت رسيده از سال 1348 بهره برداري از كارخانه شروع گرديد در تاريخ 8/12/1360 به شركت اسوه تغيير نام يافت و در سال 1370 به «سهامي عام» تبديل گرديد و از 7/12/1372 در سازمان بورس اوراق بهادار تهران پذيرفته شد. همچنين با توجه به تعلق حدود 65% سرمايه اسوه به شركت مديريت سرمايه گذاري بانك ملي ايران (سهامي عام) و شركت هاي زير مجموعه آن، شركت اسوه از جمله شركت هاي تابع مديريت سرمايه گذاري بانك ملي ايران ميباشد.
محل كارخانه و مركز اصلي شركت در تهران- جاده قديم كرج-شاد آباد- خيابان 17 شهريور واقع است.
شركت در سال 1383 با استقرار سيستم مديريت كيفيت و سيستم مديريت زيست محيطي به صورت تلفيقي، موفق به اخذ گواهينامه ي ISO9001 و ISO14001 گرديد.
در حال حاضر شركت داراي گواهينامه هاي استقرار سيستم مديريت كيفيت و سيستم مديريت زيست محيطي مطابق با استانداردهاي ISO9001:2000 و ISO14001:2004 از شركت TUV NORD ‌آلمان ميباشد.
شركت داروسازي اسوه زميني به مساحت بالغ بر 18000 متر مربع و زير بناي معادل 10580 متر مربع احداث شده است و شامل دپارتمان هاي توليد، آزمايشگاه تحقيقات و توسعه، آزمايشگاه كنترل كيفيت، فني مهندسي، انبارها و اداري است.
شركت داروسازي اسوه داراي پنج خط توليد به قرار زير است:
1-خط توليد آمپول
2-خط توليد قطره
3-خط توليد قرص هاي جوشان
4-خط توليد ساشه پودر و گرانول
5-خط توليد قرص هاي ساده و روكش دار
 
مقدمه:
همانطور كه گفته شد يكي از واحدهاي آزمايشگاهي موجود در كارخانه داروسازي اسوه واحد تحقيقات و توسعه ميباشد كه پرسنل آن متشكل از چند دكتر داروساز و چند شيميست ميباشد كه در ‌آن بخش به كار تحقيقات و توليد و توسعه داروهاي جديد مشغول هستند.
به عنوان توضيح بيشتر مي توان گفت كه دارو سازان در آن واحد داروهاي جديد را تهيه ميكنند و شيميست ها نيز آزمايش هاي لازم را در رابطه با پايداري و خصوصيات فيزيكي داروها قبل و بعد از تهيه انجام ميدهند.
شايان ذكر است كه آزمايشات پايداري بر روي داروها در طي ماه هاي متوالي تكرار ميشود.
داروها سپس به خط توليد فرستاده شده و كنترل بيشتر به آزمايشگاه ديگري به نام كنترل كيفيت محول ميشود كه در اين واحد دارو در حين توليد آزمايش ميشود.
در آزمايشگاه كنترل كيفيت علاوه بر آزمايش هايي كه در تحقيقات انجام شده بود آزمايش هاي ميكروبي نيز انجام شده و كيفيت دارو از همه لحاظ تاييد ميشود.
پس از تاييد نهايي دارو به بازار فروش عرضه خواهد شد.
با توجه به مطالبي كه در مورد فعاليت هاي ‌آزمايشگاهي اين شركت گفته شد و نيز مشترك بودن يك سري از فعاليت ها بين اين دو واحد و همچنين توضيحات بيشتر در مورد خصوصيات و قوانين آزمايشگاه ما در اين گزارش به بررسي توام اين دو واحد خواهيم پرداخت.
 
اصول كلي و قوانين كنترل هاي آزمايشگاهي
بخشي از كنترل هاي آزمايشگاهي تعيين موارد زير است:
مشخصات، استانداردها و برنامه هاي نمونه برداري، روش هاي آزمايش دقيق و صحيح به منظور حصول اطمينان از انطباق اجزاء ظروف محصولات دارويي و درپوش ها و مواد در حين ساخت و برچسب ها و محصولات دارويي با استانداردهاي مخصوص صحت نوع ماده و پتانسي و كيفيت و خلوص.
آزمايشگاه كنترل كيفيت معمولاً از دو واحد آزمايش تشكيل ميشود:
1.آزمايشگاه شيميايي
2.آزمايشگاه ميكروبيولوژيكي
كار آزمايشگاه شيميايي عبارتست از اندازه گيري هاي شيميايي و آزمايش هاي مواد اوليه واجزاء ورودي و محصولات در دست ساخت و فرآورده هاي ساخته شده به منظور حصول اطمينان از انطباق آنها با مصوبات رسمي دارو سازي و يا مشخصات داخل كارخانه.
واحد ميكروبيولوژيكي آزمايش هاي مختلفي، از جمله آزمايش هاي مخصوص آلودگي ميكروبيولوژيكي در مواد اوليه وارده و اجزاء مشخص شده را انجام ميدهد، شمارش ميكروبي پلت ها كه در حين عمليات استريل انجام مي گيرد در انكوباتور قرار داده شده و تحت نظر گرفته ميشود. پيش از ترخيص محصول براي توزيع آزمايش هاي مناسب استريلزا سيون روي كليه ي اشكال تركيبي خاص، از جمله موارد تزريقي و داروهاي چشمي تكميل ميشود. آزمايشگاه هاي كنترل كيفيت غالباً داراي يك قسمت تحقيقاتي هستند كه روش هاي آناليز صحيح تر و اقتصادي تر و دقيق تري را بوجود مي آورد.
در بسياري از موارد مشخصات و روش هاي آزمايش توسط مصوبات رسمي فارماكوپه ي ايالات متحده (USP) يا فرمولر ملي (NF) تعيين و مقرر ميشود. با اينكه روش هاي مصوبات رسمي به منزله ي حكم نهايي در مورد داروها و اجزاء مندرج در آن است. ليكن توليد كننده ي دارو مجاز است ساير روش ها يا وسايل اتوماتيك را در مسير آزمايش ها جايگزين كند، مشروط بر اينكه نتايج حاصله با نتايج بدست آمده از پروتكل هاي رسمي يكسان باشد. مقررات داروهاي جديد (NDR) شيوه هاي آزمايش را محدود به شيوه هاي مي كند كه در درخواست ثبت داروهاي جديد (NDA) تصويب شده است. بر سر اين كه وقتي اقلام مورد بحث در مصوبات رسمي قرار گرفته اند، روش هاي داده شده (NDA) مي توانند جايگزين شوند يا خير، اختلاف عقيده وجود دارد.
شيوه هاي آزمايش داخلي كارخانه براي داروها يا اجزاء غير رسمي بايد همواره نتايج يكنواختي بدست دهد، تا بتوان از بي خطري و تاثير درماني محصول نهايي اطمينان حاصل كرد. ابداع اين ضوابط از وظايف مشترك قسمت هاي تحقيق و ابداع، تعيين مشخصات محصول و آزمايشگاه هاي كنترل كيفيت است.
تعيين و ايجاد روش هاي آزمايش مطمئن علمي، نيازمند مقررات كافي براي تعيين و بررسي قابليت اعتماد و صحت و دقت، انجام روش هاي آزمايش و وسايل آزمايشگاهي مورد استفاده ميباشد.
تعيين قابليت اعتماد مراحل آزمايشي از طرق زير ممكن است:
استفاده همزمان از چندين شيوه يا اندازه گيري بازيافت ها با استفاده از روش هاي استاندارد اضافه كردن مواد، يا تعيين مقدار در نمونه هايي با ارزش هاي معلوم كه با دقت تهيه شده باشد. به منظور تعيين اندازه بازيافت ها براي تعيين انحراف استاندارد و همچنين براي تعيين ميزان حساسيت آزمايش، آزمايش هاي مكرر لازم بايد انجام شود.
دقت روش آزمايش منوط است به اشخاصي كه آن روش را بكار مي گيرند. قبل ازهر چيز، تنها پرسنلي شايسته ي اجزاي روش هاي آزمايش هستند كه از نظر تحصيلات و آموزش و تجربه داراي صلاحيت باشند. به منظور ثبت و ضبط مدارك تحصيلي پرسنل، بايد براي هر يك از كارمندان آزمايشگاه پرونده ي پرسنلي شامل مشخصات زير نگهداري كرد:
1-نام
2-شرح تحصيلات دانشگاهي و مدارك تحصيلي و تاريخ دريافت مدارك
3-تجربيات مربوط، از جمله محل و شرح و تاريخ ها
4-دوره هاي باز آموزي و آموزش: موضوع و محل و تاريخ ها
5-آثار منتشره و تاريخ چاپ آنها
6-امتيازات تحصيلي و تشويق نامه ها
7-مسئوليت هاي محوله در آزمايشگاه و فهرست آزمايشها و اندازه گيري هايي كه شخص مجاز به اجراي آنهاست. هنگامي كه شخصي براي انجام اندازه گيري خاصي واجد صلاحيت تشخيص داده ميشود، نبايد هيچ گونه دسترسي به راهنمايي شفاهي از ساير پرسنل آزمايشگاه داشته باشد. منظور اينست كه شخصي كه داراي صلاحيت است، بايد صرفاً از روي دستورالعمل هاي مدون كار كند. چنانچه دستورالعمل ها كافي نباشد، عدم توانايي در اجراي اندازه گيري بدون راهنمايي اضافي اين عدم كفايت را نشان ميدهد.
بدين ترتيب، معياري هم بدست مي آيد براي قابليت انتقال روش و اينكه آيا ديگران نيز مي توانند از آن بطور صحيح استفاده كنند يا نه. گذشته از دقت و قطعيت، يكي ديگر از ويژگي هاي روش هاي صحيح علمي اندازه گيري، دستيابي به نتايج يكسان توسط اشخاص مختلف است.
روش هاي داخلي كنترل كيفيت در نهايت بايد موجب تسهيل اجراي صحيح كار شود. استفاده از جدول هاي كنترل به منظور ثبت نتايج آناليز بچ هاي متوالي از توليد يك محصول، وسيله اي است براي رديابي تغييرات غير راندوم و روش هاي نامطلوب چه در مرحله ي توليد و چه در آزمايشگاه.
به منظور چك كردن صحت روش هاي آناليز و صلاحيت پرسنل كنترل كيفيت در فواصل منظم، مي توان به نمونه هاي قبلاً آناليز شده و نمونه هاي استاندارد مراجعه كرد. در مورد آناليزهاي ماشيني پشت سر هم، استانداردها مي بايست به فواصل منظم اندازه گيري شود تا انحرافات تصحيح گردد و از صحت نتايج اطمينان حاصل شود.
كنترل هاي آزمايشگاهي بايد شامل موارد زير باشد:
1)بررسي و تعيين تطابق براي قبول هر سري از هر محموله از اجزاء و ظروف محصولات دارويي و درپوش ها و برچسب هاي مورد استفاده در توليد، پروسه و بسته بندي يا نگهداري محصولات دارويي از طريق تطبيق آنها با مشخصات تدوين شده. مشخصات بايد شامل شرح روش هاي نمونه برداري و آزمايش هاي مورد استفاده باشد. نمونه ها بايد معرفي از كل كالا بوده و كاملاً مشخص شده باشد. چنين روش هايي ضمناً مستلزم آزمايش مجدد و مقتضي هر يك از اجزاء و ظروف محصولات دارويي يا در پوش هايي است كه مستعد خرابي هستند.
2)تطبيق مواد در حين ساخت با مشخصات تدوين شده و توصيف روش هاي نمونه برداري و آزمايش. چنين نمونه هايي بايد معرفي از كل كالا بوده و كاملاً مشخص شود.
3)تطبيق روش هاي نمونه برداري و مشخصات مربوط به محصولات دارويي با شرح تدوين شده. چنين نمونه هايي بايد معرفي از كل كالا بوده و كاملاً مشخص شود.
واحدهاي مخصوص توسعه روش هاي آناليز بايد روش ها را پديد آورده و تكميل كند و واحد كنترل كيفيت بايد مشخصات آزمايش دارو را در مورد هر يك از اجزاء و مواد اوليه مورد استفاده در محصول و توليد آن بررسي و تاييد كند. اين اقلام با ذكر شماره و نام جنس سفارش داده ميشود و هنگام دريافت در كارخانه، شماره كنترل متواتري به آن تخصيص مي يابد كه براي كنترل مصرف و نگهداري حساب آن به كار برده ميشود. موارد دريافت شده اي كه به يك شماره كنترل اختصاص مي يابد به منزله ي محصولي است كه از هر يك از مراحل توليد توسط سازنده بيرون مي آيد و بايد معرف واحدي همگون باشد.
بنابراين ضوابط اين بخش شامل ابداع روش هاي آناليتيك و آزمايش و ارزش هاي مورد نظر و حدود تغييرات مجاز براي هر يك از اقلام بكار گرفته در توليد محصولات دارويي است كه به كارخانه وارد ميشود. پيش از استفاده از هر ماده اي بايد يك نمونه ي معرف كل كالا از هر يك از شماره كنترل هاي اختصاص يافته، با مشخصات پروتكل آن تطبيق شده باشد.
مشخصات آزمايش هاي مقرر براي هر يك از اقلام به شرح زير است:
1-نام و شماره محصول
2-آزمايش هاي لازم: اين مشخصات مي تواند همان مشخصات ضوابط رسمي يا داخلي كارخانه باشد. ليكن بايد موارد زير را در بر بگيرد:
الف) مقدار كافي از نمونه براي آزمايش و نگهداري براي آناليزهاي آينده.
ب)مقدار هر يك از معرف هاي شيميايي، بافرها و غيره كه در آزمايش ها لازم است.
پ)وسايل لازم براي آزمايش ها.
ت)لوازم مورد نياز براي آزمايش ها.
ث) صلاحيت هاي پرسنلي لازم براي انجام هر آزمايش.
ج)تدوين دقيق جزئيات مرحله بندي و روش هاي آزمايش.
چ)معادلات نمونه برداري براي محاسبات.
3-ارزش مورد نظر و حدود تغييرات (تولرانس ها) مجاز براي هر آزمايش: اين ارزش بايد منعكس كننده ضوابط رسمي يا تغييرات مجاز داخلي كارخانه ها با همان اندازه دقت باشد.
حدود تغييرات مجاز ضوابط داخلي كارخانه براي داروهاي رسمي بايد از ارزش هاي رسمي كمتر باشد تا هنگامي كه محصولات ترخيص شده مورد بازرسي و آزمايش هاي مقامات قانوني قرار مي گيرند، از تطبيق آنها با ضوابط رسمي اطمينان حاصل شود.
4-فاصله زماني براي اندازه گيري شيميايي مجدد هر قلم: حداكثر يكسال براي اجزاء و مواد اصلي پايدار (با كاهش پتانسي كمتر از 1% در سال) و مواد اوليه توصيه ميشود.
از جمله ضروريات ديگر، تنظيم پروتكل هاي نمونه برداري از اجزاء و مواد اوليه است. اين پروتكل ها بايد شامل زمينه هاي اطلاعاتي زير باشد:
1-چه كسي مسئوليت و اجازه نمونه برداري از اجناس دريافتي را دارد.
2-تعداد واحدهايي كه بايد نمونه برداري شود، بر اساس تعداد بسته هاي ورودي تحت هر شماره كنترل.
3-روش انتخاب فراواني كه بايد نمونه برداري شود.
4-اندازه پراكندگي نمونه از هر ظرف.
5-دستورالعمل هاي بسته بندي و برچسب زني ظروف نمونه.
6-دستورالعمل هاي برچسب زني و بستن مجدد ظرف نمونه برداري شده.
7-وارد كردن اطلاعات راجع به نمونه در دفترچه گزارش دائمي كه در آزمايشگاه كنترل نگهداري ميشود.
مشخصات آزمايشگاه و پروتكل نمونه برداري جزء سوابق رسمي ماستر تلقي ميشود و بايد در محل قفل شده امني دور از دسترس نگهداري شود. سوابق ماستر مي بايست تحت كنترل يك شخص لايق با تحصيلات دانشگاهي مناسب و تجربه ي كافي قرار گيرد و اين شخص بايد بتواند اصلاحات و اضافات و حذفيات لازم را انجام دهد.
مشخصات كالاي در حين ساخت و محصولات تمام شده مي بايست با همان ضوابط دقيقي كه براي مواد اوليه وضع شده است، تطبيق داشته باشد.
وقايع زير بيانگر نياز به پروتكل هاي نمونه برداري صحيح است:
1-بررسي يك سري از كپسول هاي سولفات كينين اندازه گيري رضايت بخشي را نشان داد، ليكن سري با ضوابط تغييرات مجاز وزني منطبق نبود. تحقيقات نشان داد كه بچ در يك دوره سه روزه كپسول شده و حال آنكه كليه آزمايش ها در روز اول توليد انجام گرفته است. هيچ سابقه اي از بررسي هاي وزني در حين ساخت وجود نداشت. اندازه گيري 102% مقدار ذكر شده روي برچسب بود. انحراف استاندارد بيست كپسول كه تك تك وزن شده بود. فقط 1/0% بود. واضح است كه اين نمونه معرف كل سري و كافي نبوده است.
2-يك قرص كارديوتونيك با ضوابط usp در مورد يكنواختي محتويات منطبق نبود. تحقيقات نشان داد كه اين بچ 2.000.000 قرصي، در يك دوره ي 8 روزه پرس شده است. نمونه هاي ارسالي به آزمايشگاه خارجي فقط حاوي قرص هايي از دو روز اول توليد بود. دليل واقعي تغييرات پتانسي معلوم نشد. واضح است كه نمونه برداري درست انجام نگرفته بود.
3-يك قرص با پوشش انتريك (enteric coated) هنگامي كه توسط FDA آزمايش شد، با ضوابط باز شدن منطبق نبود. شركت نمونه هاي لازم براي آزمايش قابليت باز شدن را در پايان روكش دادن، ولي پيش از خشك شدن نهايي برداشته و در اين مرحله قرص ها حدود 12 ساعت در محيط گرم قرار گرفته بود. واضح است كه قابليت باز شدن روي شكل نهايي محصول امتحان نشده بود.
4-ابزارها و دستگاه ها و درجه ها و وسايل ثبت در فواصل مناسب طبق برنامه مدون و مقرر كه حاوي راهبردهاي ويژه و جدول ها و حدود صحت و دقت است، تنظيم شود و در صورت برآورده شدن حدود صحت و يا دقت عمليات، چاره جوئي پيش بيني شود. از ابزارها و دستگاه ها و درجه ها و وسايل ثبت كه با مشخصات مقرر تطبيق نداشته باشد، نبايد استفاده كرد.
حتي با صلاحيت ترين پرسنل هم نمي توانند از عهده ي انجام آزمايش هاي صحيح برآيند، مگر اينكه ابزار و وسايل لازم در اختيارشان باشد و اين ابزار وسايل به دقت نگهداري و سرويس شود. سوابق هر بار تعمير و تنظيم هر قطعه از وسايل آزمايشگاهي مي بايست نگهداري شود. اين نوع وسايل و سوابق شامل موارد زير است:
1-ترازو ها: يك دفتر سابقه ي دائمي بايد نگهداري شود و هر صفحه ي آن به يك ترازو اختصاص يابد و مشخصات زير در آن درج شود:
الف) سازنده
ب)تاريخ خريد
پ)نوع   
ت)شماره ي سريال
ث)ظرفيت
 ج)قابليت تكرار نتايج يكسان در آزمايش هاي مختلف   
چ)گزارش تنظيم و تعمير: (1) تاريخ      (2)امضاي پيمانكار.
2-رنگ سنج ها: يك دفتر سابقه ي دائمي بايد نگهداري شود و هر صفحه ي آن به يك دستگاه اختصاص يابد و مشخصات زير در آن درج شود:
الف) سازنده
ب)فيلترهاي موجود
پ)گزارش تعويض لامپ و تعمير
3-اسپكتروفتومترها: براي هر دستگاه يك دفتر سابقه ي دائمي مي بايست نگهداري شود و مشخصات زير در ‌آن درج شود:
الف) سازنده
ب)نوع
پ) نوار- عبور: چنانچه از نوع نوار عبور ثابت باشد.
ت)دامنه ي طيفي
ث) استانداردهاي مورد استفاده براي تنظيم: (1) طول موج  (2)جذب
ج)گزارش تنظيم طول موج و جذب كه موارد زير را نشان دهد:
(1) تاريخ
(2)امضاء اپراتور
(3)انحرافات يافته شده
چ)گزارش تعويض لامپ.
ح)گزارش تعميرات:     (1)تاريخ          (2) امضاء پيمانكار
4-پ هاش سنج ها: براي هر دستگاه بايد يك سابقه ي جداگانه با ذكر مشخصات زير نگهداري شود:
الف) سازنده
ب)قابليت تكرار نتايج يكسان در آزمايشهاي مختلف
پ)گزارش تعويض الكترودها كه مشخصات زير را نشان دهد:
(1)نوع الكترود
(2)تاريخ تعويض
(3)علت تعويض
5-ابزار مورد استفاده براي تعيين رطوبت:
الف) اجاق هاي خشك كن ميزان الحراره دار.
ب)اجاق هاي سيستم خلاء با ميزان الحراره و درجه ي تخليه هوا.
پ)ترازوي رطوبت سنج.
ت)دستگاه غلظت سنج كارل فيشر.
6-ظروف شيشه اي حجم سنج
الف) كليه ظروف حجم سنج مي بايست علامت «رده A» يا «گواهي NBS» خورده باشند يا داراي تولرانس شناخته شده باشند.
ب)مقدار كافي از اقلام زير در اندازه هاي معمول موجود باشد:
(1)پي پت
(2)بورت
(3)بالن ژوژه
(4)سيلندهار
(5)لوله هاي مدرج آزمايش
7-ساير ابزار ‌آزمايشگاهي از جمله:
الف)انكسارسنج
ب)دستگاه تعيين نقطه ذوب
پ)پلاريمتر
ت)دستگاه انكسار ايكس-ري (X ray)
ث)كروماتوگراف گازي (GC)
ج)اسپكتروفتومتر مادون قرمز
چ)اسپكترومتر جذب اتمي
هر يك از اقلام بالا مي بايست داراي سر فصل جداگانه باشند.
8-سرفصل هاي جداگانه مي بايست مشخصات زير را ثبت كند:
الف) سازنده
ب)گزارش تنظيم و روش هاي اجرايي
پ)گزارش تعميرات
چون بيشتر روش هاي تنظيم لوازم آزمايشگاهي جهت استاندارد كردن مشخصات كمي و كيفي به مواد رفرانس نياز دارند، مواد استاندارد بايد تحت يكي از سر فصل هاي زير درج شود:
1-استاندارد بين المللي
2-رفرانس هاي usp
3-رفرانس هاي NF
4-استاندارد داخلي كارخانه
استاندارد داخلي كارخانه مي بايست بر حسب خلوص برچسب بخورد. هر گزارشي بايد حاوي موارد زير باشد:
1-نام
2-تاريخ توليد
3-تاريخ باز كردن
4-تاريخ انقضاء
مراقبت دقيق از استانداردهاي رفرانس usp و NF بسيار مهم است، زيرا فقط سري استانداردهايي كه در جريان پخش است، استانداردهاي قانوني محسوب ميشود. اندازه گيري هاي شيميايي كه با استفاده از سري استاندارد قديم انجام ميشود، وضعيت قانوني مشكوكي دارد.
محلول هاي استاندارد براي آناليز هاي حجم سنجي نيز به كنترل دقيقي نياز دارد.
1-روي ظروف هر محلول برچسب الصاق ميشود كه مشخصات زير را دقيقاً نشان دهد:
الف)نام   
ب)قدرت اسمي
پ)عامل حجم سنجي
ت)تاريخ تهيه
2-هر محلولي با ذكر موارد زير به دقت آماده شود:
الف) نام تهيه كننده تجارتي
ب)نام تهيه كننده محلول غليظ استاندارد
پ)گزارش هر يك از محلول ها با ذكر مشخصات زير در آزمايشگاه تهيه شود.
(1)فرمول تهيه
(2)راهبردهاي استاندارد كردن
(3)استاندارد كردن از طريق سه بار آناليز
(4)فواصل استاندارد كردن مجدد
(5)امضاء شخصي كه محلول را تهيه ميكند.
(6)تاريخ تهيه
(7)امضاء اشخاصي كه استاندارد يا استاندارد مجدد ميكنند.
3-بافرهاي استاندارد: حداقل دو بافر استاندارد براي تنظيم پ هاش سنج ها لازم است. ظروف هر يك از بافرها بايد اين موارد را نشان دهد:
الف) ارزش اسمي بافر با دو رقم اعشاري
ب)جدول تغيير پ هاش با دما
پ)تاريخ باز كردن شيشه (usp ايجاب ميكند كه هر سه ماه يكبار از بافر جديدي استفاده شود)
صحت اندازه گيري ها تنها وقتي ثابت ميشود كه صحت وسيله اندازه گيري، قبل و بعد از اندازه گيري معلوم شده باشد. بنابراين، بازرسي وسايل اندازه گيري قبل و بعد از يك دوره ي كاري بسيار مهم است.

آزمايش و ترخيص براي توزيع
(a) پيش از ترخيص هر بچ از محصول دارويي، بايد از طريق اندازه گيري هاي آزمايشگاهي ثابت شود كه بچ با مشخصات نهايي فرآورده دارويي، از جمله صحت نوع ماده و مقدار هر يك از مواد فعال بنحو رضايت بخشي تطبيق دارد. در مواردي كه آزمايش هاي استريل و يا پيروژن روي بچ هاي خاص مواد دارويي راديو اكتيو كوته عمر انجام ميشود، اين بچ ها را مي توان پيش از تكميل آزمايش هاي استريل و يا پيروژن ترخيص كرد مشروط بر اينكه اين آزمايش ها در اسرع وقت تكميل شود.
(b)از هر يك از بچ هاي فرآورده دارويي كه بايد از ميكروارگانيسم هاي نا مطلوب عاري باشد، عنداللزوم بايد آزمايش هاي آزمايشگاهي مناسب به عمل آيد.
(c) كليه ي برنامه هاي نمونه برداري و آزمايش بايد د روش ها ياجرايي مدون تشريح شود. اين روش هاي اجرايي مدون و لازم الاجراء بايد شامل روش نمونه برداري و تعداد واحدهايي باشد كه بايد از هر بچ آزمايش شود .
(d )معيارهاي قبول براي نمونه برداري و آزمايش كه بوسيله ي واحد كنترل كيفيت انجام مي شود،‌بايد كافي باشد تا  اطيمنان حاصل شود كه بچه هاي فرآورده با مشخصات اختصاصي خود و ضوابط آماري كنترل كيفيت كه شرط تأييد و ترخيص آنهاست ، تطبيق دارد. معيارهاي كنترل كيفيت آماري بايد شامل حد مناسبي براي قبول ويا حد مناسبي براي رد باشد .
(e) دقت و حساسيت و اختصاصي بودن و قابليت تكرار روش هاي آزمايش مورد استفاده شركت بايد معين و مستند باشد.
(f) فرآورده هاي دارويي كه با استانداردهاي مقرر يا مشخصات و ساير معيارهاي مربوط به كنترل كيفيت تطبيق نداشته باشد بايد مردود شود. اين فرآورده ها را مي توان مجدداً پروسه كرد. ولي مواد دوباره پروسه شده را قبل از پذيرش و استفاده بايد با استانداردها و مشخصات مربوطه و ساير معيارهاي مقتضي تطبيق داد.
نمونه هاي اشكال دارويي را بايد آناليز كرد تا از خلوص و صحت نوع ماده و پتانسي مورد ادعا و نيز مطلوب بودن كيفيت و ظرافت ظاهري محصولات اطمينان حاصل شود. پارامترهاي فيزيكي و شيميايي فرمولاسيون را مشخصات تعيين ميكند.
همانند روش هاي اندازه گيري داروهاي رسمي، مطالب مونوگراف هاي رسمي براي استريل بودن، زمان باز شدن، تغييرات مجاز وزني و يكنواختي محتويات نيز كاملاً مشخص و موكد است. رعايت مقررات رسمي و دستيابي به آنها، حداقل معيار كيفيت تلقي ميشود.
سازنده ي فرآورده ي دارويي بايد آزمايش هاي اضافي اختصاصي و دقيق تر و موكد تري را ابداع كند تا از كيفيت محصول اطمينان حاصل شود.
طرح مشخصات بايد با در نظر گرفتن كمال مطلوب موسسه در فرآورده، و با توجه به عوامل هزينه و استانداردهاي رسمي و استانداردهاي تسليم شده براي درخواست ثبت داروهاي جديد و محدوديت هاي لابراتوار انجام شود.
مشخصات هر يك از فرآورده هاي دارويي بايد تهيه و تنظيم و به عنوان سندي رسمي نگهداري شود و شامل زمينه هاي اطلاعاتي زير باشد:
(1)نام و شماره ي محصول.
(2)آزمايش هاي لازم، در صورت امكان با رفرانس به ضوابط مصوبه رسمي، يا مشخصات داخلي كارخانه، اين آزمايشها مي تواند شامل موارد زير باشد:
الف)آزمايش هاي پتانسي
ب)آزمايشهاي شناخت نوع ماده، آلوده كننده هاي شناخته شده، و مواد تجزيه شدني.
پ)سختي وقابليت سائيدگي و ويسكوزيته.
ت)ابعاد       
ث)تعيين رنگ   
ج)تعيين رطوبت
چ)تعيين پ هاش
ح)تعيين اكسيژن    
خ)تغييرات وزن يا يكنواختي محتويات       
د)مدت باز شدن يا انحلال
ذ)عيوب ظاهري (لب پريدگي، خال افتادگي، عيوب در روكش دادن)
ر)زبري يا وجود مواد خارجي در پمادها يا داروهاي چشمي.
ز)استريل بودن
(3)مقدار دارو، بافر، و معرف هاي شيميايي لازم براي هر آزمايش.
(4)وسايل لازم براي هر آزمايش .
(5)شرايط پرسنلي براي آزمايش محوله: سطح شغلي، آموزش، تجربه.
(6)تعريف دقيق نحوه ي اجراي آزمايش يا اندازه گيري شيميايي.
(7)معادلات نمونه.
(8)حدود تولرانس ها يا انحرافات مجاز باري هر آزمايش.
(9)ارائه يا ثبت اطلاعات لازم.
(10)اساس نمونه برداري.
هر بچ از مواد توليد شده را مي توان همگون تلقي كرد مشروط بر اينكه مراحل پروسه به دقت طراحي و تاييد و كنترل شده باشد و موادي هم كه وارد مراحل توليد ميشود يكنواخت بوده و بطور يكسان پروسه شود، تست هاي آزمايشگاهي براي تاييد محصول، به جاي كل سري بايد در سطح هر بچ انجام شود، تا از هم تراز كردن انحرافات و پيچيدگي نتايج آزمايش ممانعت شود.
يكنواختي بچ مي بايست در مراحل متوالي توليد نشان داده شود. آزمايش بايد روي نمونه هايي انجام گيرد كه در فواصل مختلف در طول پروسه برداشته ميشود.
بايد مقدار مشخصي از اين نمونه هاي كنترلي را كه از لحاظ آماري قابل توجه باشد، به طور پراكنده (راندوم) انتخاب كرد و تحت روش هاي آناليتيكي، اساس ترخيص هر بچ قرار دارد.
نمونه هايي از هر بچ بايد در ظروف مهر و موم شده با برچسب حاوي مشخصات زير، به آزمايشگاه كنترل كيفيت ارائه شود:
1-نام و شماره ي محصول        
2-شماره ي سري و بچ   
3-آخرين عمليات انجام شده در توليد
4-زمان و تاريخ ساخت       
5-اپراتور و سرپرست
6-نمونه بردار
لازم است پروتكل هايي براي توليد تنظيم شود تا حركت محصول در حين ساخت متكي بر تكميل رضايت بخش آزمايش هاي لازم در هر مرحله باشد. اين روش مقرون به صرفه ي اقتصادي است، زيرا از ادامه ي پروسه ي مواد معيوب و فروش كالاي ساخته شده ي مغاير با مقررات ممانعت به عمل مي آورد.
عموماً ولي نه هميشه، آزمايشگاه نمونه هاي معرف كل محصولات تمام شده ي آماده براي توزيع را بررسي ميكند. اين بررسي مي تواند از جستجو براي يافتن اشتباهات در متن برچسب آغاز شود و آزمايشهاي كامل فيزيكي و شيميايي محصول را جهت تطبيق با مشخصاتش در بر بگيرد. نمونه هاي مشخص محصول نهايي از طريق نمونه برداري از خط بسته بندي در فواصل معين بدست مي آيد. نمونه هاي مورد آزمايش عموماً منعكس كننده ي وضعيت محصول در آغاز و وسط و پايان مرحله ي توليد است.
لازمه ي ذاتي عمليات آزمايشگاه كنترل كيفيت و هر گونه سيستم بررسي و يا بازرسي كنترل كيفيت، داشتن قدرت و اختيار قرنطينه كردن هر فرآورده يا اجزاء متشكله در هر مرحله ايي از ساخت است.
براي جلوگيري از فاسد و تقلبي بودن دارو و يا مغايرت آن با اختصاصات اعلام شده در برچسب، يك فونكسيون ضروري عبارتست از محدود و منحصر كردن پذيرش و ادامه ي پروسه و يا ترخيص محصول فقط به آن دسته از موادي كه داراي خواص مطلوب معين شده در مشخصات ميباشند.
در مورد موادي كه به هر دليلي رد شده يا مظنون به عدم تطبيق با استانداردهاي لازم است، رهنمودهاي زير در سلسله ي مراحل توليد قابل استفاده است:
1-كل بچ يا سري فوراً در محوطه ي قرنطينه و يا محدوديت رفت و آمد مجزا شود.
2-هر يك از ظروف سري قرنطينه شده برچسبي بخورد كه وضعيتش را مشخص كند.
برچسب شماره اي را نشان دهد كه مشخص كننده ي سوابق بچ و توضيحات لازم در مورد علل مردود شمردن آن سري است.
 3-مردود شدن به قسمت هاي مربوط اطلاع داده شود:
الف) مواد خام: قسمت خريد و انبار        
ب)كار در حين ساخت: مدير توليد
پ)كالاي ساخته شده: انبار كالاي ساخته شده
4-كليه ي اطلاعات مربوط در پرونده ي مركزي اطلاعات كه توسط واحد كنترل كيفيت نگهداري مي شود، درج گردد.
دفتر گزارش مردوديت ها
كنترل حركت مواد مردود منحصراً مي بايست در اختيار واحد كنترل كيفيت باشد. پس اين واحد مي بايست پرونده هايي اطلاعاتي در مورد مقادير مواد مردود شده و وضعيت آنها نگهداري كند. دفتر گزارش مردوديت ها بايد به عنوان كانون اطلاعات مركزي براي اين نوع اطلاعات عمل كند. دفتر گزارش حاوي موارد زير است:
1-شماره ي مردوديتي كه به مواد اختصاص يافته است. اين شماره بطور كلي از سيستم متواتر استفاده ميكند، بدين نحو كه يك شماره ي مردوديت به هر سري يا بچ جديد معيوب اختصاص داده ميشود.
2-نام محصول يا ماده ي مردود شده.
3-تاريخ مردود شدن
4-منبع مواد مردود شده (فروشنده، قسمتي كه مواد در آن توليد يا كشف شده است).
5-نام شخصي كه مردوديت را ثبت ميكند و مسئول انجام تحقيقات كشف علت است.
6-دليل مردود شدن، با رفرانس به داده هاي آزمايشگاه كنترل.
7-روش رضايت بخش براي رفع محدوديت قرنطينه اي (برگشت به فروشنده، معدوم كردن، عمل آوري مجدد)
8-تاريخ رفع محدوديت قرنطينه با امضاء شخص مسئول.
چنانچه تحقيقات كاملي در مورد علل هر مردوديت به عمل نيايد، اين روش از ارزش چنداني برخوردار نخواهد بود، ارائه اطلاعات بازخورد (فيدبك) به قسمتي كه مسئول بوجود آوردن مردوديت ميباشد، موجبات تشخيص اشتباه و تصحيح براي آن قسمت فراهم مي آورد. هر گونه تغييري در روش هاي ذكر شده كه به منظور تصحيح منبع اشتباه، در فرمول ماستر اعمال ميشود، بايد نخست مورد تاييد واحد كنترل كيفيت قرار گيرد. در صورتي كه لازمه ي اقدامات اصلاحي تغيير روش هاي مشخص شده در NDA باشد، در مورد اقلامي كه تحت جواز ثبت NDA توليد ميشود، كسب دواير قانونگذاري ضرورت دارد.
بطور كلي، براي موادي كه مجدداً پروسه شده، استفاده از همان مشخصات خاص مواد توليد دست اول صحيح نيست. اثرات پروسه ي مجدد را روي ويژگي هاي كيفي محصول نهايي بايد در نظر داشت كه از آن جمله است تغييرات احتمالي در پايداري (bioavailability) آن.
ويژگي هاي كيفي ذاتي مواد اوليه مورد استفاده كه معمولاً در محصول توليد دست اول آزمايش نميشود، مانند اندازه پارتيكل ها و دانسيته، كه روي كنترل محصول اثر مي گذارد و در اثر پروسه ي مجدد تغيير مي يابد، بايد مورد توجه قرار گيرد. هدف از پروسه ي مجدد فقط اين نيست كه مواد پروسه شده در محدوده ي مشخصات باشد، بلكه اينگونه مواد بايد داراي ويژگي هاي مورد نظر براي فرآورده نيز باشد.
اصول آزمايش پايداري
مقدمه:
فساد داروها، به معناي عدم پايداري و تغييرات فيزيكوشيميايي و يا بيولوژيكي در ماهيت اوليه فرآورده و يا ماده اوليه دارويي است. زندگي ما تحت شرايط خاص فيزيكي مي گذرد و فقط در اين شرايط ويژه است كه امكان ادامه ي زندگي وجود دارد. عواملي نظير حرارت ،رطوبت، نور و اكسيژن هوا در اطراف ما قرار گرفته است. به همين دليل فضايي كه حوادث خاكي در آن صورت مي گيرد را مي توان به قفسي تشبيه كرد كه ما در آن قفس زيست مي نمائيم و هر گاه حالت تعادل در اين قفس از بين برود بيماري عارض و مرگ غالب خواهد شد.
شرايط زندگي براي تمام اشيايي كه اطراف ما را گرفته، يكسان است از آن جمله اشكال دارويي را مي توان نام برد. داروها نيز همانند زندگي بشر تحت اثر تغييرات كمي و كيفي قرار دارند، به همين دليل به تدريج فاسد ميشوند. جلوگيري از فاسد شدن سريع داروها، بستگي به حفاظت آنها از عوامل فاسد كننده دارد كه پايداري ناميده ميشود. در دنيايي كه سرما، تاريكي و گازهاي بي اثر حاكم اند، مشكل پايداري بسيار كمتر است.
 
اصول
(a) به منظور ارزيابي ويژگي هاي پايداري محصولات دارويي بايد برنامه هاي تدوين شده آزمايش تنظيم شود. نتايج اين آزمايش هاي پايداري بايد براي تعيين شرايط نگهداري و تاريخ انقضاء مورد استفاده قرار گيرد. رعايت دقيق اين برنامه مدون كه بايد شامل موارد زير باشد، الزامي است:
(1)اندازه ي نمونه و فواصل آزمايش بر اساس معيارهاي آماري براي هر يك از خواص آزمايش شده به منظور حصول اطمينان از تخمين معتبر پايداري؛
(2)شرايط نگاهداري براي نمونه هاي نگهداري شده جهت آزمايش
(3)روش هاي مطمئن دقيق و ويژه ي آزمايش
(4)آزمايش فرآورده ي دارويي در همان مجموعه ي ظرف- در پوشي كه فرآورده ي دارويي در آن به بازار عرضه خواهد شد؛
(5)آزمايش فرآورده هاي دارويي كه هنگام مصرف بايد تهيه و آماده شود (طبق دستورالعمل روي برچسب) و پس از تهيه (منظور داروهايي است كه توسط مصرف كننده از طريق مخلوط كردن با آب يا ساير مواد، آماده ي مصرف ميشود).
(b) به منظور تعيين تاريخ انقضاي مناسب، بايد تعداد كافي از بچ هاي هر يك از فرآورده هاي دارويي آزمايش شود و نگهداري سابقه ي چنين اطلاعاتي الزامي است. به منظور اثبات صحت تاريخ هاي انقضاي غير قطعي مي توان از بررسي هاي شتاب داده شده توام با اطلاعات اساسي پايداري اجزاء تشكيل دهنده و فرآورده هاي دارويي و مجموعه ي ظرف- در پوش استفاده كرد، مشروط بر اينكه مطالعات جامع درباره ي عمر مصرف در دسترس نبوده و تحت بررسي باشد. در مواردي كه از نتايج آزمايش هاي شتاب داده براي تعيين تاريخ انقضاي (تقريبي) غير قطعي استفاده ميشود و تاريخ بدست آمده طولاني تر از تاريخي است كه مطالعات عمر مصرف نشان ميدهد، در اين صورت بايد آزمايش هاي پايداري به عمل آورد كه از آن جمله است آزمايش فرآورده دارويي به فواصل مناسب تا اينكه تاريخ انقضاي تقريبي تاييد شود، يا يك تاريخ انقضاي مناسب تعيين گردد.
(c) در مورد فرآورده هاي دارويي هومئوپاتيك، ضوابط اين بخش به شرح زير است:
(1)با استفاده از حداقل دو مورد- يكي آزمايش يا امتحان فرآورده دارويي از لحاظ سازگاري مواد مصرفي، و يكي تجربه ي فروش آن، حاكي از عدم تجزيه ي فرآورده در دوره ي معمول يا قابل پيش بيني مصرف- بايد از پايداري اين نوع مواد دارويي يك ارزيابي كتبي به عمل آيد.
(2)ارزيابي پايداري بايد بر اساس همان سيستم ظرف- در پوشي صورت گيرد كه محصول در آن به فروش خواهد رفت.
رويدادهاي زير كه ضرورت جمع آوري محصول را از بازار ايجاب كرد، نياز به آزمايش هاي پايداري را نشان ميدهد.
1-آزمايش هاي FDA نشان داد كه قرصي كه حاوي هگزانيترات مانيتول و اسيد اسكوربيك و رزرپين بود، از نظر مقدار اسيد اسكوربيك و رزرپين زير قدرت مقرر بود.
شركت ماده ي فعال رزپين را اندازه گيري نكرده بود و ماده ي فعال اسيداسكوربيك را هم زير مقدار قدرت مقرر يافته بود. شركت عقيده داشت كه كم بودن قدرت در اثر واكنش رزپين و اسيد اسكوربيك نسبت به اكسيد آهن موجود در رنگ قهوه اي بود كه در قرص بكار رفته بود. كه هيچ نوع مطالعات پايداري انجام نگرفته بود.
2-كم بودن قدرت آمپول B12 كه حاوي اسيد اسكوربيك بود ناشي از فرمولاسيون مجدد تشخيص داده شد. در اين فرمولاسيون موادي كه به عنوان محافظ ويتامين B12 عمل ميكرد، حذف شده بود. روي فرمولاسيون مجدد هيچ نوع آزمايش پايداري به عمل نيامده بود.
3-يك كرم ضد باكتري كه در لوله ي آلياژ آلومينيومي پر شده بود، در نتيجه فعل و انفعال با لوله (تيوب)، رگه هاي سياهي در خود نشان داد. معلوم شد كه مشخصات و آزمايش هاي واكنش زايي تيوب كافي نبوده اند. هيچ نوع آزمايش پايداري روي محصول ساخته شده انجام نگرفته بود.
تعيين ويژگي هاي پايداري اشكال دارويي ساخته شده در يك دوره زماني طولاني دامنه مفهوم كنترل كيفيت همه جانبه را به مصرف كننده نيز مي كشاند. آناليزهاي آزمايشگاهي و تكنيك هاي توليد و روش هاي كنترل كيفيت پيش از ترخيص جهت فروش، كلاً سعي دارند بر تضمين خلوص، صحت نوع ماده، و قدرت و كيفيت محصول در پايان مراحل توليد.
مطالعات پايداري نشان ميدهد كه انتظار ميرود ويژگي هاي مهم و لازمي كه در زمان توليد و ترخيص محصول وجود دارد، در زمان مصرف دارو هم به قوت خود باقي باشد.
چنانچه ارزش هاي ايمني و قدرت تاثير در اثر مرور زمان از بين برود، مطالعات پايداري اطلاعاتي جهت تعيين زمان و شرايط جمع آوري محصول از بازار را فراهم مي كند. مطالعات پايداري موثر مي بايست شامل پيش بيني هاي زير باشد:
1-ويژگي هاي خاص شيميايي و فيزيكي كه مي بايست هنگام مصرف دارو موجود باشد.
2-روش ها و آزمايش هاي آناليتيكي كه ميزان وجود اين ويژگي ها را نشان دهد.
3-حدود تولرانس ها و تغييرات مجاز براي هر يك از ويژگي هاي مهم
4-عمر مصرف قابل پيش بيني تحت سخت ترين شرايط قابل پيش بيني محيط، پيش از اينكه ويژگي هاي محصول با مشخصات مغايرت پيدا كند.
5-شرايط محيطي فيزيكي و شيميايي توصيه شده براي نگهداري فرآورده دارويي در مدت نگاهداري پيش از مصرف.
توجه به اين ضوابط مي بايست در مراحل مقدماتي تحقيق و تهيه مبذول شود. بسياري از ويژگي هايي را كه جزء ذاتي اشكال دارويي خواهد بود، پارامترهاي فيزيكي و شيميايي تعيين ميكند. بعضي از ملاحظات مهم از اين قرار است:
1-شكل كريستال ماده دارويي- در صورتي كه اشكال مختلف كريستال ها (Polymorophs) داراي bioavailability و پايداري مختلف باشد.
2-ويژگي هاي انحلال و پايداري در حلال هاي مختلف.
3-ثابت هاي تفكيك اسيدي- بازي كه روي انتخاب مطلوب ترين سطح پ هاش فرمولاسيون تاثير مي گذارد.
4-ارزش هاي پ هاش لازم براي بالاترين پايداري، كه روي انتخاب بافرها و عامل هاي شلاته كننده (chelating) و آنتي اكسيدان هاي مصرفي در فرمولاسيون اثر مي گذارد.
5-سختي و قابليت ساييدگي و انحلال و مدت باز شدن و اندازه ي پارتيكل ها و حلاليت و سرعت انحلال و توده شدن، و رطوبت پذيري ماده ي دارويي در شكل دارويي آن.
6-پايداري در برابر حرارت و نور، روي روش هاي استريل كردن و نوع ظرف مورد استفاده تاثير مي گذارد.
7-انتخاب نوع داروهاي فعال (moieties) و مواد اكسيپيان براي اشكال نهايي داروها، روش هاي توليد، پروسه، استريل كردن و نوع ظرف- در پوش مورد استفاده در عمليات بسته بندي را تعيين ميكند.
اين ملاحظات، در درجه ي اول در مورد تعيين حدود تجزيه پذيري شيميايي و فيزيكي صادق است. علاوه بر اين عوامل، روش هاي آزمايش مي بايست ارتباط قابل ملاحظه بين اين پارامترها و تاثير درماني و ايمني در مدت زمان هاي طولاني را نيز تعيين كند.
تغييرات اندازه ي ذرات و سطح موثر، اشكال مختلف كريستال ها و فعل و انفعالات فيزيكي-شيميايي بين مواد مصرفي در فرمولاسيون، مانند پليمريزاسيون و سخت شدن و تغييرات PH القايي، همگي بطور معمول روي ميدهد. براي زير نظر داشتن اين تغييرات و محاسبه ي پايداري از روي قرائن روش هاي آزمايش invitro (آزمايش انجام شده خارج از يك ارگانيسم زنده و در محيط مصنوعي همانند بافت هايي كشت داده شده در لوله ي آزمايش) موجود است، نهايتاً آزمايش هاي پايداري مي بايست اين اطمينان را بدست دهد كه:
1-تجزيه ي تركيبات دارويي در ظرف تجارتي به ميزان ثابت و قابل پيش بيني صورت مي گيرد.
2-در طول عمر مصرف معقول، كاهش تاثير درماني و پتانسي و خلوص شيميايي در حداقل خواهد بود.
3-اجزاء خطرناك ظروف به فرآورده ي دارويي انتقال نيافته و سرايت نكرده است.
4-سرايت مواد فعال تركيبات دارويي به ظرف و فعل و انفعال با ظرف- در پوش در حداقل است.
5-واكنش فيزيكي و شيميايي مواد تركيبي اشكال دارويي كه تاثير درماني يا ايمني دارو را به مخاطره مي اندازد،‌در حداقل است.
در ارزيابي دارو، دو نوع بررسي پايداري را مي توان به كار گرفت:
1-رايج ترين بررسي آن است كه دارو را در شكل و ظرفي كه قرار است به بازار ارائه شود، و در شرايطي مصنوعي نظير شرايط بازار نگهداري كنيم و در فواصل منظم آن را مورد اندازه گيري و آزمايش هاي كنترلي قرار دهيم. با تغيير دما و رطوبت و نور مي توان شرايط جغرافيايي مناطق بازار را تا حدودي بوجود آورد.
2-بررسي هاي شتاب داده ي پايداري نشان داده است كه بوسيله ي ايجاد شرايط اغراق آميز محيطي، در بسياري از موارد مي توان به تخمين هاي نزديك به واقع درباره ي ميزان انحطاط شيميايي و فيزيكي دست يافت.
بررسي هاي پايداري شتاب يافته را مي توان طوري طراحي كرد كه بشود بطور همزمان تاثير متغيرهاي متعدد و فعل و انفعالات بين آنها را با روش صحيح آماري تعيين نمود.
مزاياي اين نوع آزمايش به خصوص در مراحل تحقيق و تهيه، متعدد است. متغيرهاي كنترل را مي توان تعيين كرد و فرمولاسيون هاي مختلف را ارزيابي نموده و تغييرات آناليتيكي را به حداقل رساند.
مطالعات پايداري شتاب داده كه با اسلوبي صحيح طراحي و اجراء شده است، پيش بيني صحيح عمر مصرف را امكان پذير ساخته است. سينتيك ها و مكانيسم هاي پروسه ي تجزيه به عنوان تابع پ هاش، دما، محتويات اكسيژن، غلظت، بافرها، عوامل شلاسيون و آنتي اكسيدان ها، حلال ها، اكسيپيانها، روشهاي توليد و اجزاء بسته بندي به دقت فرمول بندي و به ميزان كافي مستند شده است.
ليكن براي اينكه آزمايش هاي پايداري شتاب داده به عنوان عامل پيش بيني، موثر واقع شود، لازم است كه بين نتايج كسب شده از آزمايش ها و مطالعات طويل المدت عمر مصرف، ارتباط زيادي برقرار باشد. از مطالعات متعدد شتاب داده بايد مقايسه هاي آماري انجام گيرد تا حداكثر و حداقل تولرانس براي هر مورد خاص، با ضريب اطمينان زياد، برقرار و معين شود. سپس بايد اين مطالعات را با اطلاعات بدست آمده از روش آزمايش عمر مصرف مقايسه كرد. تا بتوان اطمينان حاصل نمود كه نسبت بين ارزش پيش بيني شده و ارزش واقعي، در هر زمان دلخواه، نسبتي است صحيح و واقعي.
بايد توجه داشت كه نمي توان از كليه ي متغيرها و تاثيرات ويژه ي آنها در پروسه ي تجزيه مطلع شد مگر اينكه براي داروي دست نخورده و فرآورده ي تجزيه شده، روش هاي آناليتيكي موثر موجود باشد. كاهش پتانسي مي بايست بوسيله ي روش هايي صحيح تعيين شود كه قادر باشد داروي فعال را از مواد تجزيه شدني آن تشخيص دهد. مواد تجزيه شدني را هم مي بايست به همين ترتيب آزمود تا اطمينان حاصل شود كه اين مواد در غلظت هاي يافت شده در بسته بندي هاي آماده ي فروش، روي بيمار اثرات سمي نخواهد داشت. هر كجا كه بين اكسيپيانها و روش هاي رسمي آزمايش تداخل بروز كند، بايد روش هاي قابل اطمينان جديدي تهيه كرد و به كار گرفت.
پايداري و تاثيرات فعل و انفعالات نه تنها در مورد ماده ي دارويي فعال، بلكه در مورد كليه ي عناصر فرمولاسيون مي بايست بوسيله ي مطالعاتي تعيين شود كه ميزان تغييرات شيميايي و فيزيكي شتاب داده را اندازه گيري و معين نموده و ارزش پيش بيني شده را با نتايج صحيح تغيير واقعي در شرايط عادي مقايسه كند. روش هاي پروسه و عرضه ي اطلاعات ناشي از مطالعات پايداري مي بايست قابليت پذيرش شكل دارويي را به عنوان تابع زمان نشان دهد. يكي از روش هاي معمول چنين است:
1-تعيين آن دسته از ويژگي هاي دارو كه در هنگام كاربرد يا استفاده، از جهت ايمني و تاثير باليني آن اهميت اساسي دارند. در هر نوع از اشكال دارويي پارامترهاي متعددي را مي توان در نظر داشت: مثلاً سختي، اندازه ي پارتيكل ها، پ هاش، اثرات شيميايي، تغيير حالات كريستال و تجزيه.
2-اندازه گيري و آزمايش اين ويژگي ها در فواصل تعيين شده ي قبلي، به نحوي كه بتوان ميزان خواص موجود را با توجه به متن برچسب و نتايج آزمايش هاي انجام شده هنگام توليد بچ تعيين كرد.
3-مطالعات تكراري با سري هاي مختلف نمونه (pilot) به نحوي كه بتوان با دقت و اطمينان بسيار زياد پايدار واقعي فرآورده دارويي را پيش بيني كرد.
4-استفاده از تكنيك هاي (linear regression) به منظور محاسبه ي ميزان تجزيه و تغيير در هر يك از خواص مهم، تحت شرايط محيطي متغير از لحاظ رطوبت و نور و دما.
5-جمع آوري همه ي اين ميزان هاي تغييرات در هر يك از خواص دارو و وضعيت واقعي دارو در اثر اين تغييرات، به منظور داشتن آگاهي هاي لازم براي تعيين تاريخ انقضاء.
اطلاعات پايداري مي بايست دائماً توسط قسمت هاي تحقيقات و ابداع، كنترل كيفيت مورد تجديد نظر قرار گيرد و نتايج حاصله، براي اقدام لازم، به قسمت هاي بازاريابي و پخش اطلاع داده شود. ضمناً لازم است كه مديريت براي تعيين تاريخ عمر مصرف داروهايي كه شكل دارويي شان چنان پايدار است و تغيير حالت شان در طول سال هاي متوالي به حدي جزيي است كه در موثر بودن يا ارزش هاي حياتي دارو بي تاثير است تكليفي روشن كند. در اين صورت، تعيين تاريخ عمر مصرف، هم وسيله اي مي شود براي از رده خارج كردن داروهايي كه از نظر فني عاري از ظرافتند و هم وسيله اي خواهد شد براي كنترل داروهاي موجود در بازار و تعيين موجودي آن.
ضوابط اين بخش ايجاب ميكند كه بين قسمت فارماسي فيزيكي از بخش تحقيقات و توسعه، كه معمولاً مطالعات پايداري را انجام ميدهد، و قسمت هاي زير ارتباط دائم برقرار باشد:
1-طراحي شكل دارو: هدف از اين ارتباط آن است كه پس از انتخاب نوع ماده ي فعال، مطلوب ترين شكل براي داروي ساخته شده تعيين شود.
2-بخش NDA: اطلاعات حاصله از آزمايش هاي پايداري را براي درج در NDA منتقل ميكند و تاريخ عمر مصرف را بر اساس مطالعات ممتد تعديل ميكند.
3-خريد: اطلاعات مربوط به مشخصات مواد براي اجزاء شيميايي و مواد اوليه و ظروف و درپوش ها را بر اساس مطالعات پايداري منتقل ميكند.
4-توليد و بسته بندي: اقدامات مهم در روش توليد را كه ممكن است روي پايداري محصول تاثير منفي بگذارد تعيين ميكند (مثلاً شرايط نگاهداري، روش هاي استريل كردن و محدوديت هاي زماني براي مواد در حين ساخت) .
با استفاده از اطلاعات حاصله در طول مطالعات پايداري مي توان ميزان تغييرات براي متغيرهاي اصلي در فرمولاسيون اشكال دارويي را معين كرد، اين موارد عبارتند از:
1-بيولوژيكي
الف) bioavailability، تاثير درماني و ايمني حاصله از مطالعات invivo
ب)تغييرات در استريل بودن، سميت، جهش زدايي و تب زدايي
2-شيميايي
الف) خلوص، صحت نوع ماده، قدرت، كيفيت مواد فعال دارويي و عوامل آنتي اكسيدان ها، باكتريواستات ها، بالك كننده ها، مصرف (dispensing)، روان سازي و نگهدارنده.
ب)توصيف واكنش ها و فعل و انفعالات بين اين مواد.
3-برچسب زني: وضعيت چسب، ظاهر، خوانايي، مكفي بودن مطالب چاپي در رابطه با ظرف و خود دارو.
4-ظرف و در پوش بسته بندي
الف) ميزان باقي ماندن ويژگي هاي مورد نظر دارو تحت شرايط متغير محيط.
ب)سازگاري و اثرات متقابل با دارو و محافظت در برابر نفوذ رطوبت، نشت، از بين رفتن استريليته، شكستن در اثر افتادن، و لرزش (ويبراسيون).
5-فيزيكي
الف) تغييرات موثر ارگانولپتيك در رنگ و بو و شكل شفافيت و ته نشيني پارتيكل ها.
ب)تغييرات فيزيكي در غلظت و پ هاش و سختي سطح و اندازه پارتيكل و فشردگي.
كنترل كيفيت و تحقيقات و تهيه، تاريخ هاي انقضاء را بوسيله ي سنجش سطوح مطلوب هر يك از اين فونكسيونها تعيين ميكنند. تاريخ واقعي انقضاء بر اساس ويژگي هاي مهمي تعيين ميشود كه داراي بالاترين نرخ تغييرات است و سريعتر به سطوح غير قابل قبول ميرسد. هنگامي كه يكي از خواص فرآورده ي دارويي به شدت روي ايمني كلينيكي و تاثير يا مناسب بودن كلي آن فرآورده اثر منفي مي گذارد، از توزيع آن دارو با يد خودداري كرد.
در صورت بروز موارد زير دارو نبايد مصرف شود: (موارد عدم مصرف دارو)
1-رسيدن پتانسي به زير حداقل
2-افزايش قابل ملاحظه در سميت يا كاهش در تاثير كلينيكي دارو
3-بروز و ظهور عوامل غير قابل قبول از لحاظ ظرافت دارو
4-انقضاي تاريخ قراردادي از زمان توليد، معمولاً 5 سال.
از عامل آخري، يعني تاريخ قراردادي انقضاء، هنگامي استفاده ميشود كه هيچ يك از سه شرط پيشين كه نشان دهنده ي رو به خرابي رفتن است وجود نداشته باشد. اين عامل وسيله اي است براي نگهداري داروهاي تازه تر در مجاري تجاري و جلوگيري از نگهداري طولاني دارو پيش از مصرف.
توليد كننده، بدون اينكه روي موجودي داروخانه ها يا پزشكان كنترلي داشته باشد، مي تواند با تعيين تاريخ انقضاء از استانداردهاي كيفيت محافظت كند، حتي در مواقعي كه ضرورتي به شواهد تجزيه شدن دارو در دوره ي رسيدن آن به مصرف كننده ي نهايي نباشد.
هنگامي كه شركتي براي محصولاتش تاريخ انقضاء تعيين ميكند، مي بايست آماده باشد تا كالاهاي فروش رفته به عمده فروشان و داروخانه ها را كه عمر مصرفشان گذشته با كالاي جديد تعويض كند. لازمه ي اين امر هماهنگي بين قسمت هاي بازاريابي، كنترل كالاي برگشتي و نيروي فروش است.
مراكز پخش فرآورده هاي تاريخ دار مي بايست از تاريخ هاي انقضاء اطلاع حاصل كنند و اطمينان حاصل شود كه به منظور جلوگيري از باقي ماندن محصولات قديمي تر، از سيستم صادره اول از وارده ي اول (Fi/Fo) استفاده ميشود. حدودي نيز بايد تعيين شود كه جنسي كه توليد كننده ارسال مي دارد داراي عمر مصرف منطقي باشد.
عوامل نا پايداري و تخريب داروها:
بسياري از داروها به ويژه هنگامي كه به صورت اشكال دارويي مايع فرموله شوند، تحت تاثير واكنش هاي تخريب شيميايي قرار مي گيرند. تخريب محصولات دارويي را مي توان به سه عامل فيزيكي، شيميايي و بيولوژيكي مربوط نمود.
الف) تخريب شيميايي: از جمله عوامل شايع در اين مرحله مي توان از هيدروليز و اكسيداسيون نام برد. البته ساير عوامل ناپايداري مانند فتوليز، ايزومريزاسيون، پلي مريزاسيون، هيدراتاسيون، دكربوكسيلاسيون و آسيلاسيون نيز در تخريب شيميايي دخالت دارند.
هيدروليز: شامل واكنش ماده موثر يا ماده جانبي با حلال موجود در فرمولاسيون است كه سبب تخريب دارو ميگردد. در بسياري از فراورده ها از آب به عنوان حلال استفاده ميشود، هر چند كه در برخي از فرمولاسيون ها ممكن است از كمك حلال هايي نظير اتانول، گليسرول، پلي اتيلن گليكول و ياپروپيلن گليكول استفاده شود. با اين وجود اكثر اين واكنش ها ناشي از اثر آب بر گروه كربونيل موجود در فرآورده ميباشد. هيدروليز داروها ظاهراً از سينتيك درجه 2 پيروي ميكند، اما به علت استفاده از بافر و ثابت ماندن غلظت يون هاي هيدروژن و هيدروكسيل و يا زياد بودن غلظت اين يون ها و آب در مقايسه با دارو، معمولاً به عنوان واكنش درجه اول كاذب در نظر گرفته ميشود.
روش هاي افزايش پايداري در برابر هيدروليز عبارتند از: تعيين پ هاش حداكثر پايداري، انتخاب حلال مناسب با افزودن حلال هاي غير مائي نظير پوليول ها، استفاده از مواد پايين آورنده كشش سطحي و تشكيل استر و نمك.
اكسيداسيون: اكسيداسيون مسئول نا پايداري بسياري از فرآورده هاي دارويي مانند ويتامين ها و استروئيدها ميباشد. اكسيداسيون معمولاً شامل افزوده شدن اكسيژن و يا از دست دادن هيدروژن است.
دو نوع اكسيداسيون بيشتر اشكال دارويي را تحت تاثير قرار ميدهد:
الف) اكسيداسيون به دليل اكسيژن هوا
ب)اكسيداسيون به دليل از دست دادن برگشت پذير الكترون
نوع اول تحت شرايط هوازي صورت مي گيرد و به اكسيژن اتمسفر بستگي مي يابد كه به آن اتواكسيداسيون نيز ميگويند. نوع دوم در شرايط بي هوازي انجام شده و به اكسيژن هوا بستگي ندارد.
جهت محافظت فراورده در برابر اكسيداسيون از روش هاي زير مي توان استفاده نمود:
خروج اكسيژن و جايگزيني آن با گاز نيتروژن و يا دي اكسيد كربن، كاهش دماي نگهداري فراورده كه سبب كاهش سرعت اكسيداسيون ميگردد. پ هاش اسيدي سبب كاهش واكنش اكسيداسيون در مقايسه با پ هاش خنثي و قليايي ميگردد. نورنيز به عنوان آغازگر واكنش اكسيداسيون محسوب شده و حفاظت از نور فرآورده را در مقابل اكسيداسيون پايدار خواهد نمود. استفاده از شلاتورهايي نظير EDTA با حذف يا كاهش فلزات سنگين (نظير آهن، مس و يا كبالت) سبب حفظ فرآورده در مقابل اكسيداسيون ميشود. همچنين استفاده از آنتي اكسيدان هاي محلول در آب همانند سديم متابي سولفيت و يا محلول در چربي نظير  -توكوفرول به حفاظت فرآورده در مقابل اكسيداسيون كمك مي نمايد.
فتوليز: فتوليز يكي از واكنش هاي تخريبي است كه توسط نور انجام مي گيرد. طول موج هاي پايين نور قدرت تخريب بيشتري دارند. بنابراين اشعه ماوراء بنفش مضر تر از محدوده قرمز- نارنجي، ميباشد. جهت انجام واكنش فتوليز، انرژي نور بايد توسط ملكول جذب شود و چنانچه انرژي جذب شده جهت رساندن ملكول ها به حالت فعال كافي باشد، تخريب ملكول ها پيش خواهد آمد. بهترين راه جلوگيري از واكنش هاي فتوليز، استفاده از ظروف كدري است كه تمام يا قسمتي از نور مخرب را جذب نمايد.
ب)تخريب فيزيكي دارو
پلي مورفيسم: پلي مورف ها اشكال بلورين متفاوت يك دارو بوده و در ميزان انرژي با يكديگر اختلاف دارند. شكل هاي با انرژي بالاتر به انواع پايين تر تبديل ميشوند.
تبخير و تصعيد: بسياري از داروها و مواد جانبي در گرماي عادي توسط عمل تبخير و يا تصعيد از شكل داروئي خارج ميشوند. اين مواد فشار بخار كافي براي تصعيد شدن و يا تبخير شدن را دارند مانند الكل و كامفر. براي جلوگيري از اين موضوع، بايد دارو در ظروف در بسته مناسب نگهداري شود.
از دست دادن آب: تبخير آب از فرآورده هاي مائي باعث افزايش غلظت دارو ميشود و در صورت رسيدن دارو به غلظت فوق اشباع، عمل بلورين شدن انجام مي گيرد. جهت جلوگيري از تبخير آب بايد از ظروفي كه درب آنها بسته شود، استفاده نمود.
جذب آب: رطوبت موجود در هوا توسط برخي از داروها جذب ميشود، مانند قرص هاي جوشان كه در محيط هاي مرطوب فاسد ميشود.
عوامل موثر در تخريب شيميايي
عوامل موثر در تخريب شيميايي عبارتند از: گرما، حلال، قدرت يوني، اثر پ هاش و اثر نمك.
الف) گرما: سرعت بيشتر واكنش ها به ازاي هر ده درجه سانتيگراد افزايش گرما، تقريباً دو تا سه برابر افزايش مي يا بد.
ب)قدرت يوني: اثر قدرت يوني بر روي سرعت واكنش به آساني با دگرگوني قدرت يوني با افزودن يك الكتروليت بي اثر نظير كلرور سديم، مشخص ميشود.
ج) اثر پ هاش: دارو بايد در پ هاشي كه پايداري مناسب داشته باشد، فرموله گردد. اما به دليل مشكلات انحلال و يا كاهش فعاليت درماني، نمي توان هميشه دارو را در پ هاش با حداكثر پايداري، فرموله نمود. جهت ثابت ماندن پ هاش فرآورده، افزودن بافر مناسب لازم به نظر ميرسد. اما اين امر خود سبب انجام واكنش هاي كاتاليز اسيد- باز در محلول ميشود.
معيارهاي فيزيكو شيميايي در پايداري و پيش بيني پايداري اشكال داروئي جامد:
به منظور ارزيابي پايداري فيزيكو شيميايي يك شكل دارويي جامد، اطلاع از خواص فيزيكي و يا شيميايي ماده داروئي، بسيار مهم است. عوامل مهمي كه بايد مورد توجه قرار گيرد عبارتند از: راه هاي تجزيه، انحلال ،pka، نقطه ذوب، وجود اشكال بلورين مختلف و طيف رطوبت گير دارو. به علاوه اثر توام گرما و رطوبت و همچنين نور بايد مورد توجه قرار گيرد. هنگاميكه، يك ماده دارويي به شكل خالص شناسايي ميگردد، سازگاري دارو با مواد جانبي مختلف نيز بايد مورد بررسي قرار گيرد. براي توليد يك فرآورده داروئي جامد كه داروي مورد نظر را به صورت دلخواه آزاد نمايد، بهره وري از پر كننده، چسباننده، لوبريفيان، بازكننده و ساير مواد، ضروري ميباشد.
هر كدام از اين مواد نيز در پايداري شكل داروئي دخالت خواهد كرد. به همين دليل، تجزيه يك شكل داروئي جامد به مراتب پيچيده تر از تجزيه اي است كه در ماده خالص دارويي به تنهايي پيش خواهد آمد.
واكنش ممكن است درجه صفر يا درجه يك بوده و به خصوص در مورد مواد خالص، تمايز بين اين دو بسيار مشكل است. مثلاً بر اساس بعضي از مطالعات، تجزيه ويتامين ث بر حسب واكنش درجه يك كاذب، انجام مي گيرد. در مورد قرص ها و يا ساير اشكال دارويي، مسئله ي تداخل جامد-جامد مطرح ميشود. يكي از راه هاي پيشنهادي توسط كارستنسن (carstensen) براي ارزيابي تداخل مواد كناري با داروي اصلي، اختلاط مواد كناري به اندازه هاي مختلف با داروي اصلي در حضور 5% رطوبت مطلق و قرار دادن آن در حرارت 55 درجه سانتيگراد براي مدت دو هفته ميباشد. در اين مدت علاوه بر بررسي هاي فيزيكي، با استفاده از روش ساده TLC به تداخلات شيميايي مي توان پي برد. بنابراين قبل از فرمولاسيون مي توان از عدم سازگاري مواد كناري با مواد موثر دارو، آگاهي پيدا نمود.
ديدگاه هاي پايداري در مورد سيستم هاي پراكنده
بيشتر فرآورده هاي دارويي به صورت تركيبات پيچيده ميباشند، زيرا از تعدادي تركيبات گوناگون تشكيل شده اند. مثلاً اغلب امولسيون ها از دو امولسيفاير مختلف تشكيل شده و بنابراين شگفتي نيست كه هر دگرگوني كوچك در شيوه تهيه، حرارت و يا منابع تهيه مواد اوليه و حتي بهم زدن، در پايداري موثر واقع گرديده و باعث دگرگوني در كارايي فرآورده خواهد شد. در ميان اشكال دارويي، پايداري سيستم هاي پراكنده از مشكلات جدي تري برخوردار است. سيستم هاي همگن نظير محلول ها، از نظر ترموديناميكي در حالت تعادل ميباشد و تخريب و فساد شيميايي تنها موضوع قابل اهميت، محسوب ميگردد. بررسي در حرارت هاي بالا براحتي قابل انجام و سرعت تجزيه هاي شيميايي با چند درجه اختلاف قابل پيش بيني و دستيابي است. همچنين اشكال دارويي جامدي نظير كپسول ها و يا قرص ها با آنكه از نظر ترموديناميكي متعادل نيستند، به علت آنكه تغيير جهت ملكول ها در آنها زياد نيست و رطوبت نيز تقريباً وجود ندارد، پايداري بيشتري را نسبت به اشكال پراكنده در مايع، نشان ميدهد.
آزمايشات پايداري سيستم هاي پراكنده مايع، مشكل ترين موضوعي است كه يك پژوهشگر فرمولاتور داروسازي با آن مواجه ميباشد. اغلب فرمولاتور مجبور است، بر اساس روش هاي تجربي در مورد عمر مفيد دارو، پيش بيني هاي لازم را انجام دهد. هيچ نوع روش و آزمايش استانداري براي تعيين پايداري موجود نبوده و غالب اوقات هيچ نوع اطميناني به بررسي هاي انجام شده، وجود ندارد. اولين اولويت در حل مشكلات پايداري سيستم هاي پراكنده، تعريف روشن نوع و يا انواع پايداري مورد نظر است. گروه هاي مختلفي كه با فرآورده سر و كار ندارند، بايد اطلاعات دقيق و معيني از محدوده پايداري داشته باشند. مثلاً در مورد امولسيون ها، انواع مشكلات مطرح ميشود.
تشكيل كرم (جدا سازي قابل برگشت از محيط رقيق به غليظ و بالعكس) تحت بعضي از شرايط، قابل تحمل است. سرعت تشكيل كرم در صورتيكه بعلت ساير عوامل پيچيده تر نباشد، قابل پيش بيني است. از آنجائيكه عوامل موثر در تشكيل كرم، از قبيل اندازه ذرات، اختلاف چگالي بين فازها و نارواني كاملاً شناخته شده است، راههايي براي رفع اين مشكل مي توان پيدا نمود.
در مورد پديده كولسانس (پيوستن قطرات به يكديگر) كه معمولاً برگشت ناپذير است، علل، متفاوت ميباشد. مثلاً قدرت غشاء امولسيفاير در سطح تماس قطرات كه به عنوان سدي در برابر انرژي آزاد سطحي عمل مي نمايد، در تشكيل كولسانس دخالت دارد، و به همين دليل آزمايشات پايداري شتاب دهنده در مورد پديده كولسانس بسيار مشكل و خطرناك است.
ساير مشكلات پايداري نظير تغيير فاز، تغيير خصوصيات رئولوژيكي (بعلت كرمينگ، كولسانس و يا ساير عوامل) و ساير تغييرات در خواص فيزيكي نظير تبخير آب، فلوكولاسيون قطرات و آلودگي هاي ميكروبي و تخريب هاي شيميايي نيز مطرح ميشود.
در مورد سوسپانسيون ها نيز بحث مشابه اي مطرح ميشود. بدين ترتيب كه آزمايشات پايداري گوناگوني انجام ميشود،‌از آن جمله آزمايشات در شرايط غير عادي (فشار) براي پيش بيني پايداري سيستم هاي پراكنده و در شرايط عادي، نظير قرار دادن فرآورده در گرماي بالا و يا نيروي ثقل زياد كه به منظور پيش بيني عمر مفيد در شرايط متعادل تر، ميباشد.
در مورد امولسيون ها، مطلاعات شتاب دهنده براي تعيين سرعت كرمينگ با استفاده از سانتريفوژ ممكن است، انجام گيرد. در اين شيوه، فرض بر اين است كه دو عامل كنترل كننده كرمينگ يعني اندازه ذرات و نارواني در تمام طول عمر مفيد دارو، ثابت باقي بماند. مهمتر اينكه، روش آزمايش نبايد تغييراتي را در امولسيون ايجاد كند كه در سرعت كرمينگ امكان تاثير داشته باشد. مثلاً، استفاده از سانتريفوژ هاي با سرعت بالا ممكن است سبب تضعيف غشاء امولسيفاير شده و پديده كولسانس را در پي داشته باشد. يا در اثر سانتريفوژ كردن ممكن است فاز آبي از فاز روغني جدا شده و قطره هاي روغن در تماس نزديك با يكديگر قرار گرفته و تشكيل اشكال پلي هدرال (polyhedral) بد شكلي را بدهد.
بنابراين، كليه آزمايشاتي كه سبب كولسانس امولسيون و يا رسوب غير قابل برگشت سوسپانسيون ميشود را نمي توان براي پيش بيني بروز چنين پديده هايي به كار برد. زيرا امكان فراهم شدن چنين شرايطي در عمر مصرف دارو، ممكن است به وجود نيايد.
استفاده از گرماي بالاتر از 25 درجه در همه جهان براي بررسي پايداري امولسيون ها و يا سوسپانسيون ها، وجود دارد. كارخانجات دارو سازي مختلف، فرآورده هايشان را در گرماهاي مختلفي از چهار درجه سانتيگراد تا پنجاه درجه سانتيگراد و يا گاهي بيشتر قرار ميدهند. به هر حال بايد دقت كرد كه گرماي بالا، چه شكلي براي فرآورده، ايجاد خواهد كرد.
در مورد امولسيون ها، به طور چشمگيري طبيعت غشاء سطحي را بخصوص در مورد امولسيفايرهاي غير يوني تغيير خواهد داد. مكانيسم اصلي، بررسي پايداري سيستم، بر اساس مرطوب شدن گروه هاي پلي اكسي اتيلن ملكولهاي امولسيفاير قرار دارد. انتخاب مخلوط امولسيفايرها چه بر اساس تعيين HLB و چه ساير روش ها، بر پايه خواص سطحي آنها در حرارت معمولي اطاق، قرار دارد.
در گرماي بالاتر كه معمولاً آزمايشات پايداري صورت مي گيرد، امولسيفاير كمتر مرطوب شده و مقدار HlB آن كاملاً متفاوت خواهد بود و در حقيقت به عنوان مولكول هاي متفاوتي بايد مطرح شود. بنابراين اگر اين گمان وجود داشته باشد كه فرآورده مورد نظر براي مدت طولاني يا كوتاه مدت (حمل و نقل و يا نگهداري) بايد در حرارت مثلاً 45 درجه سانتيگراد قرار گيرد، مطالعه و بررسي در حرارت هاي 40 تا 50 درجه سانتيگراد قابل توجيه، ميباشد. در اينجا، دو نوع سوال مطرح ميشود:
الف) چگونه مي توان امولسيون را در اين گرماي بالا، نگهداري نمود؟
ب) آيا آسيب هاي وارده در صورت نگهداري مجدد در حرارت اطاق برگشت پذير است يا خير؟
مثلاً، در صورت به كار بردن گرمايي بالاتر از گرماي احتمالي كه فرآورده در آن قرار مي گيرد، خطر ضايعه ممكن است به شكلي باشد كه پس از نگهداري مجدد در حرارت معمولي اطاق، به حالت اوليه برگشت ننمايد. حرارت بالا ممكن است باعث دگرگوني زياد در خواص فيزيكي فرآورده نظير نارواني (ويسكوزيته) شود.
ليكن، موضوع هنگامي اهميت مي يابد كه اين تغييرات برگشت ناپذير بوده و سبب تشكيل رسوب و يا پليمر زدايي سيستم، شود. با توجه به اينكه افزايش گرما، باعث افزايش حركات برونين ميشود، بعضي از امولسيون ها در گرماي بالاتر، از پايداري مناسب تري برخوردارند.
در مورد سوسپانسيون ها، حرارت بالا سبب تغيير حلاليت ذرات معلق، خواهد شد. در مرحله گرم و سرد كردن لايه اشباع اطراف ذرات معلق تغيير خواهد يافت كه در نتيجه تمايل بيشتر به چسبيدن را به خصوص هنگاميكه اندازه ذرات يكنواخت نباشد، سبب خواهد شد. همچنين، بعضي از مواد معلق كننده نظير متيل سلولز ممكن است در گرماي بالا، منعقد شود. حرارت هاي بالا همچنين بر تعدادي از عوامل ديگر نظير اثرات پايدار كننده پلي مرهاي كناري كه وابسته به ميزان جذب آب است (پديده وابسته به حرارت) اثر مي نمايد.
بطور كلي، بايد به خاطر داشت كه فرآورده هايي كه بهترين حالت پايداري را در حرارت معمولي اطاق بروز ميدهند، ممكن است، فرمولاسيون مناسبي براي گرماهاي بالا و يا شرايط ديگري كه ممكن است فرآورده با آن روبرو گردد، نباشد. شايد مصرف دوگانه محافظ ها و يا امولسيفاير كه امروزه در فرمولاسيون امولسيون ها رايج شده است، تا ميزان زيادي پايداري اين فرآورده ها را در عمر مفيد دارو حفظ نمايد.
مطالعه پايداري و تعيين عمر مفيد داروها
يكي از نكات مهم در صنايع داروسازي و تهيه فرآورده هاي دارويي، انجام آزمايشات پايداري به منظور تعيين عمر مفيد و يا عمر قفسه اي داروها، ميباشد.
بطور كلي فاصله زماني بين تاريخ ساخت اشكال دارويي تا زمانيكه 90% از فرآورده به صورت فاسد نشده باقي مي ماند را عمر مفيد دارو، مي گويند (90% به شرطي است كه از حداقل ميزان قابل قبول فارماكوپه هاي رايج و قابل اعتماد كمتر نباشد، در اين صورت ميزان حداقل قابل قبول در مونوگراف مربوطه بايد مورد استناد قرار گيرد).
از بين رفتن و يا كاهش قدرت اثر يك دارو (فساد دارو) در غياب مواد جانبي و رطوبت از سرعت واكنش هسته هاي شيميايي دارو پيروي مي نمايد كه خود آنها به صورت واكنش درجه يك انجام ميشود. در حضور مواد كناري و رطوبت، سرعت واكنش ممكن است به صورت درجه صفر، يك و يا يك كاذب باشد. البته زمانيكه كمتر از 15% از دارو تخريب شود، اختلاف بين واكنش درجه صفر و درجه يك زياد نيست ولي هنگاميكه كاهش قدرت اثر و يا فساد دارو بيش از 15% باشد، تعيين نوع واكنش از اهميت ويژه اي برخوردار است.
دلايل آزمايشات پايداري
آزمايشات پايداري در هنگام پژوهش يك فرآورده به خصوص دارويي و يا ثبت يك فرمولاسيون جديد و يا وارد بازار نمودن يك شكل فرآورده دارويي مورد نياز ميباشد. دلايل اصلي اين آزمايشات را در جدول زير مي توان ديد:
دليل    نوع مطالعه    معرف
انتخاب فرمولاسيون و ظروف مناسب (از نظر پايداري)    تسريع شده     در هنگام طرح و توسعه و پژوهش در تهيه يك دارو
تعيين عمر قفسه اي و شرايط نگهداري    تسريع شده و زمان طولاني    پژوهش در تهيه يك دارو و پرونده ثبت دارو
اثبات عمر قفسه اي مورد پيشنهاد    زمان طولاني (زمان واقعي)    براي پرونده ثبت دارو
ارزيابي عدم تغيير فرمولاسيون يا فرايند توليد كه در پايداري شكل دارويي، مي تواند اثرات مضر بجاي گذارد    تسريع شده و زمان طولاني     كنترل مرغوبيت بطور كلي (شامل كنترل كيفيت)
 
نتيجه كلي از آزمايشات پايداري:
مطالعه پايداري در حرارت معمولي اطاق، مطمئن ترين روش عملي تعيين عمر قفسه اي فرآورده هاي دارويي، محسوب مي گردد. متاسفانه پيش بيني تعيين زمان انقضاء صحيح يك دارو، بدون داشتن اطلاعات مربوط به دو يا سه سال آزمايش غير ممكن است. هر نوع دگرگوني در فرمولاسيون و شرايط كار، نيز اين بررسي ها را دگرگون تر، خواهد نمود. در تعيين زمان انقضاء فرآورده هاي دارويي، توجه به نكات زير از نظر GMP، ضروري به نظر ميرسد:
1-حداقل دو بچ توليد انبوه براي آزمايشات پايداري دراز مدت يك فرآورده توليدي جديد و يك بچ توليدي در هر سال بعد از آن، در نظر گرفته شود.
2-تاريخ انقضاء از تاريخ بدست آمده با بهره وري از روش هاي تعيين پايداري اختصاصي و معتبر براي جزء و يا اجزاء فعال بدست آيد.
3-تاريخ انقضاء تجربي بر اساس اطلاعات بدست آمده در بررسي پايداري تسريع شده تعيين و بايد بيانگر اساس علمي اين مطالعات تلقي گردد.
4-تعدد نمونه برداري ها در انتهاي زمان انقضاء دارو از اهميت ويژه اي برخوردار است.
5-قانون سرانگشتي، نگهداري تجربي دارو در شرايط تسريع شده حرارتي 2 40 درجه سانتيگراد و در حضور 5 75% رطوبت نسبي به مدت 180 روز (6 ماه) و تعيين دو سال تاريخ انقضاء را مجاز مي داند.
6-بررسي هاي طولاني مدت پايداري براي تعيين تاريخ انقضاء واقعي هنگامي ارزشمند است كه بررسي هاي در حرارت بالا و شرايط تسريع شده، پاسخگوي مناسبي نباشد.
7-در صورتيكه به عللي، بسته بندي يك فرآورده داروئي تعويض شود، هنگامي مجاز به استفاده از همان تاريخ انقضاء هستيم كه سيستم حفاظتي بسته بندي جديد بهتر و يا معادل بسته بندي قبلي، باشد.
تعيين عمر مفيد داروها به دلايل گوناگون از اهميت ويژه اي برخوردار است. هر گاه دارويي در يك شكل ويژه در معرض تخريب و فساد شيميايي قرار گيرد، به تدريج از مقدار ماده موثر مفيد موجود در آن كاسته شده و كارايي درماني آن، كاهش مي يابد. همچنين، تعيين عمر مفيد در مورد داروهاي با شاخص درماني پايين نظير ديگوكسين و تئوفيلين از اهميت بيشتري برخوردار است. زيرا بدين وسيله از بروز عوارض سمي دارو، جلوگيري مي گردد.
داروهايي كه عمر مفيدشان سپري گشته، نه تنها فاقد اثرات باليني مناسب اند، بلكه در پاره اي از مواقع، مسموميت بيماران مصرف كننده را نيز سبب خواهد شد. بنابراين، تهيه و عرضه فرآورده هاي بدون تاريخ انقضاء واقعي و قابل اعتماد و تجويز و مصرف داروهايي كه عمر مفيدشان منقضي شده است، دور از اصول اخلاقي بوده و در اين رابطه مسئولان مربوطه و داروسازان بايد، توجه لازم را مبذول نمايند.
تهيه و عرضه فرآورده هاي نا پايدار، موجب زيان اقتصادي است. جمع آوري فرآورده هاي دارويي نا پايدار بازار و فرمولاسيون مجدد آن، سبب اتلاف هزينه، وقت و نيروي انساني و بد نامي سازندگان آن در عرضه رقابت بازرگاني، ميگردد.
 
ظروف نگهداري دارو:
معمولاً براي ظروف اشكال دارويي از چهار نوع مواد استفاده ميشود: شيشه، پلاستيك، لاستيك و فلز. هر يك از اين مواد ويژگي هاي خاصي دارد كه از لحاظ تاثير روي پايداري بايد مورد توجه قرار گيرد.
شيشه: شيشه به خاطر تنوع بسيار و مقاومت در برابر تغييرات شيميايي و فيزيكي رايج ترين ماده ي مورد استفاده براي ظروف دارو است. شيشه به خودي خود محدوديت هايي در مصرف بوجود مي آورد:
1-سطح قليايي شيشه ميتواند پ هاش مواد دارويي را بالا ببرد و سبب واكنش شيميايي شود.
2-راديكال هاي يوني موجود در دارو ممكن است موجب رسوب كريستالهايي غير قابل حل از شيشه شود.
3-شفافيت شيشه طول موج هاي پر انرژي نور را انتقال ميدهد و مي تواند موجب تسريع واكنش هاي فيزيكي و شيميايي دارو شود.
به منظور برطرف كردن دو عيب اول، انواع گوناگوني از شيشه هاي تجارتي با ويژگي هاي واكنشي مختلف وجود دارد. يون هاي قليايي واكنشي در شيشه ي بوروسيليكات (نوع usp I) از سه نوع شيشه ي ديگر مورد تاييد usp كمتر است. عمل آوري شيشه با حرارت و يا مواد شيميايي مختلف و همچنين استفاده از بافرها بسياري از اشكالات يوني را كه معمولاً بروز مي كند، برطرف ميسازد. شيشه قهوه اي نور را فقط در طول موج هاي بالاتر از nm470 منتقل ميكند و بدين ترتيب واكنش هاي بوجود آمده در اثر نور را كاهش ميدهد.
پلاستيك ها: اين نوع مواد بسته بندي شامل انواع گوناگوني از پليمرها با دانسيته و وزن مولكولي متفاوت بوده و داراي ويژگي هاي مختلف فيزيكي و شيميايي ميباشند. در نتيجه هر يك از آنها را مي بايست در رابطه با مواد دارويي كه با آن در تماس خواهند بود بررسي نمود تا اطمينان حاصل شود كه فعل و انفعال نا مطلوبي رخ نخواهد داد. بعضي از مشكلات ناشي از پلاستيك از اين قرار است:
1-سرايت دارو به محيط خارج
2-سرايت رطوبت و اكسيژن و ساير عوامل محيط به فرمولاسيون دارويي
3-فرو نشست مواد ظرف در دارو
4-رونشيني يا جذب داروي فعال يا اكسيپيان ها بوسيله ي پلاستيك.
از آنجا كه هر يك از پلاستيك ها داراي خواص ذاتي است، شرايط متغير و فرمولاسيون هاي دارو مي بايست آزمايش شود تا با انتخاب ظرف مناسب، پايداري محصول نهايي به حد مطلوب خود برسد. در اينجا نيز عمل آوري شيميايي مواد پيش از استفاده مي تواند واكنش زايي و ويژگي هاي سرايت و انتقال نور را كاهش دهد. بايد توجه كرد كه دارو و ظرف نبايد طوري دچار تغييرات فيزيكي يا شيميايي شوند كه در ايمني و تاثير درماني محصول اثر گذارد. استفاده از پلاستيك به عنوان وسيله ي ممانعت از انتقال نور پيچيده است زيرا پلاستيك نيمه شفاف است. نوري كه به درون ظرف مي رسد منعكس شده و در محصول داخل آن انتشار مي يابد به نحوي كه انرژي نوري كه بر پروسه هاي تجزيه اثر مي گذارد، بسيار بالاتر از آن انرژي است كه بوسيله ي عبور نور نشان داده ميشود. مناسب ترين آزمايش، اندازه گيري انعكاس انتشار است.
روش هاي صحيح آ‌زمايش و مشخصات آن در usp درج شده است.
 


منابع :


 منابع:


1.روش هاي صحيح توليد فرآورده هاي دارويي برنامه اي براي كنترل همه جانبه كيفيت- نويسندگان سيدني هـ.ويليگ، موري م. تاكرمن، ويليام س.هيچينگز- ترجمه ي پروانه ستاري - ناشر شركت (سهامي خاص) پخش فردوس- چاپ اول- سال 1366

2.قرص سازي- تاليف مرتضي رفيعي تهراني- موسسه انتشارات و چاپ دانشگاه تهران- چاپ اول - بهار سال 1377

3.فارماكوپه ي ايران-تاليف دكتر مرتضي رفيعي تهراني- موسسه انتشارات و چاپ دانشگاه تهران- چاپ اول- سال 1383

 

طراحی سایت : سایت سازان